Podceněná příčina neúspěchu terapie respiračních chorob: AATD

Deficience alfa-1 antitrypsinu (AATD) je vrozené, dědičně podmíněné onemocnění, které je známo od roku 1963. Jeho prevalence není v ČR zdokumentována, ale může se týkat 1 : 1600 až 1 : 5000 lidí. Mezi pacienty s CHOPN může jít až o 4,5 %, kteří jsou diagnostikováni ne zcela přesně. Je velmi důležité na AATD myslet, protože jim můžeme nabídnout účinnou terapii, která na přelomu 2015/2016 přišla i do ČR.

 

Obecně na respirační onemocnění v současnosti umírá každý osmý Evropan (600 000/rok), onemocnění dýchacího traktu jsou příčinou šesti milionů hospitalizací (za rok) a jejich léčba stojí každý rok 380 miliard €. Nejdražší je CHOPN (140 miliard €), po ní následuje karcinom plic (100 miliard €), astma (70 miliard €), akutní infekce (50 miliard €), obstrukční spánková apnoe (7 miliard €) a TBC (6 miliard €). Na AATD se zatím mnoho nemyslí, ale podle statistik se může týkat tisíců nemocných, kteří trpí chronickým kašlem, dušností, únavou, respektive tzv. terapeuticky neovlivnitelnou CHOPN.

 

Statistická data

 

V ČR postihuje CHOPN na 800 000 lidí (14 % dospělých) a v roce 2014 na ni zemřelo 3 500 lidí (35krát více než na astma). Evidováno a léčeno je podle prof. MUDr. Vítězslava Kolka, DrSc., předsedy České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP, 240 000 pacientů. Kolik z nich má AATD, není v ČR doposud kvantifikováno.

 

Co je AATD?

 

AATD je dědičné onemocnění, které může mít vážný dopad na plicní funkce pacienta. Vyznačuje se nízkou hladinou nebo nepřítomností inhibitoru alfa-1 proteázy, což je přirozený protein, který inhibuje elastázu neutrofilů, a tím zamezuje destrukci plicní tkáně. Závažný nedostatek inhibitoru alfa-1 proteázy souvisí s vysokým rizikem vývoje emfyzému, a může mít významný dopad na každodenní život a očekávanou délku života. Podle posledních dat z amerického registru NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) postihuje emfyzém 54 procent pacientů s diagnózou deficitu alfa-1 antitrypsinu. 

 

Doba od nástupu prvních plicních příznaků do stanovení správné diagnózy trvá průměrně více než sedm let. Téměř polovina (43 %) pacientů přitom před určením diagnózy navštíví nejméně tři lékaře. Přibližně u 90 % osob s AATD není toto postižení diagnostikováno, nebo se u nich předpokládají jiné potíže, například astma nebo CHOPN související s kouřením. Pro diagnostiku a léčbu AATD je v ČR vypracován doporučený postup (autor MUDr. Jan Chlumský, Ph.D.).

 

AATD vede ke vzniku několika onemocnění, nejčastěji plicního emfyzému, případně bronchiektazií, chronické hepatitidě, cirhóze jater, hepatocelulárnímu karcinomu, panikulitidě a c-ANCA asociované vaskulitidě.

 

Plicní emfyzém se u nemocných s AATD objevuje v mladším věku (ve 4. dekádě), je panacinárního typu a disproporcionálně postihuje bazální partie plic (na rozdíl od běžného emfyzému kuřáků), typický RTG obraz je však zhruba jen u jedné pětiny pacientů s AATD. Na CT má dokonce jedna třetina pacientů apikální emfyzém. 

 

Příznaky AATD

 

Klinické obtíže také nejsou pro diagnózu AATD specifické a pacienti zůstávají často nediagnostikováni, nebo jsou léčeni pro jinou diagnózu (bronchiální astma, CHOPN). To je způsobeno částečnou reverzibilitou bronchiální obstrukce po aplikaci bronchodilatancia, která se vyskytuje až u 60 % pacientů. 

 

Výskyt bronchiektazií u AATD není v literatuře dokumentován konzistentními daty, v americkém registru National Heart, Lung, and Blood Institute byla zaznamenána pouze dvě procenta pacientů s AATD a bronchiektaziemi. Avšak při vyšetření metodou CT s vysokou rozlišovací schopností (HRCT) může četnost bronchiektazií u nemocných s AATD dosáhnout až 95 %.

 

Nejde jen o plíce

 

Z různých studií lze vyvodit, že laboratorní abnormalitu (elevace transamináz) lze detekovat u 12 až 18 % pacientů s AATD. Riziko vývoje cirhózy může u těchto pacientů dosahovat 30–50 %.

 

Spojení AATD s panikulitidou je velmi vzácné, odhaduje se na 1 : 1000 pacientů s AATD. Panikulitida je charakterizována bolestivými a secernujícími noduly, které někdy nekrotizují, v 1/3 případů se objevují v místech mechanického poranění kůže.

 

Kolik nediagnostikovaných pacientů můžeme najít?

 

Podle dostupných údajů je patrné, že diagnostika AATD je nedostatečná. Pátrání po AAT deficienci by mělo být provedeno u následujících skupin pacientů:

1. CHOPN s převahou emfyzému u pacientů mladších 65 let věku.

2. CHOPN s převahou emfyzému u pacientů bez expozice rizikovým faktorům (kuřácká anamnéza < 20 balíčkoroků).

3. CHOPN s převahou emfyzému s predilekcí v oblasti dolních laloků plic.

4. Bronchiektazie nezjištěné etiologie (při vyloučení cystické fibrózy, primární ciliární dyskineze, dysgamaglobulinemie apod.).

5. Jinak neobjasněné jaterní onemocnění.

6. Nekrotizující panikulitida.

7. Rodinná anamnéza kteréhokoliv onemocnění uvedeného výše.

 

Jak se dobrat diagnózy?

 

Screening pacientů se provádí měřením hladiny alfa-1 antitrypsinu (AAT) v krvi, což je všeobecně dostupné biochemické vyšetření, a proto je může indikovat jakýkoliv lékař. Je-li zjištěna hladina AAT v rozmezí 0,5 – 1,0 g/l, je doporučena konzultace pacienta v centru pro AATD. Je-li hladina AAT pod 0,5 g/l, měl by být pacient odeslán do centra pro AATD ke zvážení suplementační terapie.

 

Inhibitor alfa-1 proteázy přichází do ČR

 

Evropská komise na základě doporučení Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (EMA) schválila koncem srpna 2015 inhibitor alfa-1 proteázy (Respreeza, výrobce CSL Behring) pro léčbu pacientů s deficitem alfa-1 antitrypsinu (AATD). Při léčbě přípravkem Respreeza dochází ke zpomalení rozvoje emfyzému. 

 

Respreeza je vysoce čištěný protein získaný z lidské plasmy, který má jako jediný inhibitor alfa-1 proteázy ověřenou účinnost prospektivní, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou klinickou studií (RAPID), kterou uveřejnil prestižní časopis The Lancet. Studie prokázala významné zpomalení úbytku plicní tkáně a omezení progrese emfyzému v důsledku AATD. 

 

Design studie a její výsledky

 

Studie RAPID představuje multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, prospektivní, placebem kontrolované klinické hodnocení s paralelními skupinami porovnávající účinnost a bezpečnost terapie inhibitorem alfa-1 proteázy s placebem u pacientů s emfyzémem, který vznikl v důsledku AATD. Účastníky studie bylo 180 nekuřáků ve věku 18 až 65 let, kteří byli randomizováni k intravenózní léčbě inhibitorem alfa-1 proteázy (60 mg/kg jednou týdně), nebo k podávání placeba. Jde o největší studii, která byla u pacientů s AATD provedena.

 

Cílem studie RAPID bylo prokázat účinnost a bezpečnost inhibitoru alfa-1 proteázy (A1-PI) držitele registrace, společnosti CSL Behring. Podle předem stanoveného protokolu byl primárním cílem úbytek plicní tkáně za 24 měsíců měřený CT jako sledování rozvoje emfyzému. Jako kombinovaný parametr účinnosti byla hodnocena roční míra úbytku denzity plicní tkáně a současně pokles celkové vitální kapacity plic (TLC) a funkční reziduální kapacity (FRC). 

 

Roční míra úbytku denzity plicní tkáně a poklesu TLC a FRC (kombinovaný parametr) nevykazovala u léčené skupiny v porovnání se skupinou dostávající placebo statisticky významný rozdíl. Avšak výsledky prokázaly u aktivně léčených pacientů statisticky významnou redukci progrese úbytku plicní denzity (o 34 % v porovnání s placebem) při vyšetření CT při plném nádechu.

 

Výskyt závažných nežádoucích účinků u obou skupin nevykazoval statisticky významný rozdíl. Ve skupině s A1-PI došlo k jednomu úmrtí, ve skupině s placebem došlo ke třem úmrtím.

 

O přípravku Respreeza

 

Respreeza je vysoce purifikovaný lidský inhibitor alfa-1 proteázy, který je indikován pro chronickou augmentační a udržovací léčbu u dospělých s deficitem alfa-1 antitrypsinu, u nichž došlo ke klinickým známkám plicního emfyzému.

 

Přípravek Respreeza je kontraindikován u pacientů se závažnou systémovou reakcí na tento přípravek nebo na protein inhibitoru alfa-1 proteázy, včetně anafylaxe v anamnéze. V důsledku rizika závažné alergické reakce je přípravek Respreeza kontraindikován rovněž u pacientů s deficiencí imunoglobulinů A s přítomností protilátek proti IgA.

 

Respreeza je podle studie RAPID účinným inhibitorem alfa-1 proteázy, který zpomaluje progresi plicního emfyzému u nemocných s deficitem alfa-1 antitrypsinu. K zamyšlení stojí, zda u některých pacientů, jejichž plicní onemocnění (CHOPN, astma) nereaguje dostatečně na terapii, nejde právě o zmíněné onemocnění, které lze poměrně jednoduše laboratorně ověřit.

 

miš