Reálná péče o pacienty v souhlase s klinickými daty

Jde o těžkou chronickou obstrukční plicní nemoc na základě deficitu alfa-1 antitrypsinu. Nová historie této nemoci se začala psát po zveřejnění výsledků studie RAPID, kterou iniciovala právě společnost CSL Behring. Na jejím sympoziu přednášeli špičkoví světoví pneumologové.

Sympozium společnosti CSL Behring na kongresu Evropské respirační společnosti (ERS 2017), které se konalo v kongresovém centru CoMi v italském Miláně ve dnech 9.–13. září roku 2017, přineslo mnoho nových pohledů na již dlouho známé onemocnění, jehož terapie až donedávna neměla dostatek dat o účinnosti. Jde o těžkou chronickou obstrukční plicní nemoc na základě deficitu alfa-1 antitrypsinu. Nová historie této nemoci se začala psát po zveřejnění výsledků studie RAPID, kterou iniciovala právě společnost CSL Behring. Na jejím sympoziu přednášeli špičkoví světoví pneumologové.

 

ÚVOD

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) na základě deficitu alfa-1antitrypsinu (AATD) je onemocněním známým již déle než 50 let. V roce 1963 popsali toto onemocnění Laurell a Eriksson na základě chybění specifického pásu alfa-1 globulinu v elektroforéze séra pacientů s těžkou CHOPN.(1) Od 80. let dvacátého století je k dispozici substituční léčba v podobě lidského inhibitoru alfa-1 proteázy, ale po dlouhou dobu chyběly důkazy, že je skutečně účinná. Pro ekonomickou náročnost substituční léčby, pro nutnost opakovaného trvalého intravenózního podávání přípravku a pro pochybnosti o dostatečné účinnosti bylo použití inhibitoru alfa-1 proteázy spíše sporadické. Malý počet pacientů a nutnost dlouhodobého sledování plicních funkcí u léčených neposkytovalo přesvědčivé důkazy. Až citlivější kritérium – měření denzity plicní tkáně při vyšetření počítačovou tomografií (CT) – umožnilo sledovat progresi emfyzému u léčených a porovnat ji se skupinou neléčených pacientů (studie RAPID). Výsledky tohoto klinického hodnocení přinesly jasné důkazy o přínosech léčby.(2, 3)

 

Základní data o deficitu alfa-1 antitrypsinu

Ještě před započetím samotného sympozia se mohli jeho účastníci seznámit s doporučením evropské expertní skupiny Alfa-1 v brožuře Alpha-1 Antitrypsin Deficiency – Time to Get Better.

 

Deficit alfa-1 antitrypsinu (AATD) je genetická porucha, která se projeví v dospělém věku. Jde o nízkou koncentraci enzymu, který chrání před proteázami poškozujícími nejvíce plíce a játra. Tito pacienti mají v důsledku rychlého rozvoje emfyzému špatnou prognózu. Udává se, že až 3 % pacientů s CHOPN má AATD.

 

V Evropě žije 66 milionů nemocných s CHOPN a předpokládá se, že minimálně ve dvou milionech případů jde o AATD. Proto by měl být každý pacient s CHOPN vyšetřen na možnou přítomnost AADT. Jde o poměrně jednoduchý laboratorní test. Včasnou léčbou lze oddálit nutnost transplantace plic, poškození jater a transplantaci jater.(5)

 

Od klinických dat k léčbě v reálné praxi

Sympoziu předsedali dva významní odborníci: pneumolog – docent Jan Stolk (Univerzita v Leidenu, Nizozemsko) a radiolog – docent Berend Stoel z téhož pracoviště. V úvodu sympozia vyzdvihnul Jan Stolk význam studie RAPID, která potvrdila, že léčit nemocné s AATD má význam.

 

Profesor David G. Parr (pneumolog z Univerzity v Coventry a Warwickshire, Velká Británie) ve své přednášce vysvětlil principy vyhodnocení denzity emfyzematózní plicní tkáně při vyšetření CT u pacientů s AATD. Základním paradigmatem je zjištění, že pokles denzity plicní tkáně koreluje se snížením plicních funkcí a se zhoršením zdravotního stavu pacienta, přičemž může predikovat riziko úmrtí. Zobrazení počítačovou tomografií představuje denzitometrickou mapu, kterou je možné vyhodnotit poloautomatickou kvantitativní analýzou, pro niž existují i grafické analýzy. Na základě těchto analýz lze pak zcela přesně hodnotit riziko zhoršení plicních funkcí, zdravotního stavu i riziko úmrtí, řekl profesor Parr. (6, 7) Korelaci mezi celkovou plicní kapacitou a denzitou plicní tkáně potvrzuje také práce Dirksena a kolegů z roku 2009.(8)

 

Retrospektivní analýza studie EXACTLE svědčí o tom, že lze posuzovat zcela přesně plicní denzitu v různých částech plic (apikální, centrální a bazální) vyšetřením CT a porovnávat denzitu u pacientů léčených inhibitorem AAT a nemocných bez terapie, přičemž statisticky významně se liší denzita plic léčených pacientů od denzity u neléčených.

 

Dále profesor Parr upozornil, že u nemocných s AATD se vyskytuje nejčastěji bazální a panlobulární emfyzém s heterogenním klinickým fenotypem. U běžné CHOPN se spíše vyvíjí apikální a centrilobulární emfyzém. Tato pozorování byla ověřena studií EXACTLE.(9) Výsledky studie EXACTLE byly ověřeny ve čtyřleté studii RAPID.

 

Kde hledat realistická data 

Dalším přednášejícím na sympoziu společnosti CSL Behring byl profesor Joachim H. Ficker (Alergologie a spánková medicína, Norimberk, Německo). Ten předeslal, že AATD je těžce invalidizující onemocnění, které je spojeno s výrazně zhoršenou kvalitou života postižených a se zkrácením očekávané délky jejich života. Metaanalýza pěti studií prokázala, že léčbou lze zpomalit pokles plicních funkcí u pacientů s AATD.(10)

 

Již v roce 2000 uveřejnil The New England Journal of Medicine práci P. J. Barnese, která vysvětlovala genetické, molekulární strukturální změny u pacientů s CHOPN s AATD. Již před sedmnácti lety byl znám zánětlivý a fibrotizující charakter změn ve stěnách bronchů a bronchiolů, který spolu s bronchiální hyprersekrecí vede ve svém důsledku k porušení alveolů a vzniku emfyzému. (11) O několik let později uveřejnil tentýž časopis kazuistiku Dr. Kurosawy, která uvádí případ jedenašedesátiletého muže s CHOPN a s FEV1 0,72 litru, tj. 28,8 náležitých hodnot, a znázorňuje kontrastní radiografické vyšetření, které svědčí pro těžkou obstrukci v dýchacích cestách, což potvrzuje i spirometrické vyšetření.(12)

 

Dále profesor Flicker uvedl, že pokles plicních funkcí u pacientů s AATD není lineární: u mírné formy a na počátku CHOPN s AATD je snížení plicních funkcí velmi mírné, ale u středně těžké formy dochází k progresi velmi rychle. Profesor Flicker upozornil, že podle výše citované práce může docházet k velmi rychlému poklesu plicních funkcí u středně závažné CHOPN s AATD právě v důsledku nelineárního vztahu mezi poklesem FEV1 a rozvojem emfyzému.(13)

 

Již takřka historická práce, která vycházela z dat z registru AATD, vypovídá o tom, že měření plicních funkcí není dostatečně citlivé pro predikci dalšího vývoje onemocnění ve velmi časných stadiích a v pozdních fázích AADT.

 

Jasno do problematiky vnesla až studie RAPID, která si zvolila jako konečný cílový parametr úbytek denzity plicní tkáně. V prestižním Lancetu vyšly práce, které jednoznačně prokazují, že včasná substituční terapie pozitivně ovlivňuje další průběh CHOPN s AATD.(3,4).

 

Profesor Flicker upozornil na to, že je nutné rozlišovat fenotypy CHOPN s AATD: jsou pacienti s velmi rychlou progresí a nemocní s pomalou progresí. Prediktivním faktorem může být koncentrace AAT v séru. Za nejvýznamnější prediktivní faktor však profesor Flicker označil na základě zmíněných studií pokles denzity plicní tkáně v korelaci s výší koncentrace AAT a genetické identifikace typu AATD.

 

Pro upřesnění dalšího postupu i vzhledem k ekonomické náročnosti terapie bude zapotřebí provést další dobře designované klinické studie a průběžně hodnotit data z registrů.

 

Význam registrů

Proč vlastně potřebujeme registry? Takovou otázku si v úvodu své prezentace položil profesor Charlie Strange (Univerzita Jižní Karoliny, USA). Vzácná onemocnění čítající až 7000 diagnóz, k nimž AATD náleží, postihují 10 % světové populace, což je ohromný počet nemocných a jejich potřeby nesmějí být podceněny, řekl profesor Strange. Celých 80 % z nich má genetickou podstatu a jejich léčba patří k těm nejnákladnějším. U těchto chorob je velmi obtížné uspořádat validní klinickou studii pro malý počet nemocných u jednotlivých diagnóz.

 

Řešení mohou představovat sdílené národní registry pro konkrétní onemocnění. Jako příklad uvedl profesor Strange registr pro cystickou fibrózu, který čítá 28 000 nemocných.

 

Nadace pro výzkum AATD (Alpha-1 Foundatiom Research Registry) v USA zahrnuje údaje od 7500 nemocných a poskytuje i takové údaje, kolik kuřáků je mezi postiženými.

 

Sběr dat do registrů se může potýkat s určitými potížemi, jako jsou například časová náročnost vkládání dat, obavy ze zneužití osobních údajů, nedostatek prostředků pro financování registru i nedostatek edukovaných pracovníků. Tyto bariéry však nejsou nepřekonatelné a na všechny otázky existuje odpověď, uvedl profesor Strange.(14)

 

Závěr sympozia a klíčové sdělení přednesl spolupředsedající profesor Jan Stolk (Leidenská univerzita, Nizozemsko). Představil mezinárodní registr AADT (Alpha1 International Registry, AIR), který byl založen v roce 1996 a zakládajícími byli odborníci z Velké Británie, Nizozemska, Švédska, Dánska a Německa, a to za podpory Světové zdravotnické organizace. V současnosti do registru přispívá 16 zemí EU (přidaly se Rakousko, Belgie, Česká republika, Finsko, Francie, Irsko, Itálie, Lotyšsko, Litva, Španělsko a Švýcarsko).

 

Požadovaná data od pacientů zadávaných do registru vyžadují demografické údaje, stav kuřáctví, důvod pro vyšetření AAT, anamnézu plicního onemocnění, informaci o dřívější terapii, spirometrická data a stav jaterních testů. V současnosti je v AIR registrováno téměř 6000 nemocných s AATD. V registru je možné dohledat průměrný věk při diagnóze (u mužů i žen necelých 46 let s mediánem necelých 47 let). Nejčastější genetické mutace, dobu od počátků příznaků do stanovení diagnózy, vývoj plicních funkcí i vliv léčby na průběh onemocnění. Lze zde najít i regionální rozdíly mezi sledovanými pacienty. AIR podle profesora Jana Stola představuje významný nástroj sdílení dat a sledování účinnosti terapie AATD.

 

Marta Šimůnková

 

Literatura 

  1. Laurell CB, Eriksson S. The electrophoretic α; 1-globulin pattern of serum in α; 1- antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest. 1963;15:132–40.
  2. Chlumský J, Nová substituční léčba emfyzému na podkladě deficitu alfa-1 antitrypsinu. Interni Med. 2017;19(2):82–84.
  3. Chapman KR, Burdon JGW, Piitulainen E, et al. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386(9991):360–368. doi:10.1016/S0140-6736(15)60860-1.
  4. Alpha-1 European Expert Group Recommendations. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency – Time to Get Better. RPP Healthcare;2017.
  5. Dawkins PA, et al. Thorax 2003;58:1020–1026.
  6. Stolk K, at al. Thorax. 2003;58(12):2027–1030.
  7. Parr DG, et all. Thorax. 2006;61(6):485–490.
  8. Dirksen et al. Eur Respir J. 2009;33:345–1353.
  9. Parr DG, et al. Resp Res. 2009;10:75.
  10. Champan KR et al. Augmentation therapy for alpha1 antitrypsin deficiency: a meta-analysis. COPD. 2009;6:177–184.
  11. Barnes PL. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000, 343:269-280.
  12. Kurosawa H. et al. Dynamic Airway Narrowing. NEW Engl J Med. 2004. 350
  13. Dawkins PA. et al. Rate of progression of lung function impairment in alpha1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009;33:1338-1344.
  14. The Alpha-1 Antitrypsin Registry Group. Am J Respir Critic Care Med. 1996;158:49-59.